Karen Hesse est née à Baltimore dans le Maryland. Elle étudie la poésie dans à Towson State College et se marie en 1971 avant de terminer ses études, obtenant un diplôme en anglais, psychologie et anthropologie à l'Université du Maryland et commence à écrire de la poésie. Elle déménage ensuite avec son mari à Brattleboro dans le Vermont où elle a deux enfants, travaille dans l'édition et commence à écrire de la littérature de jeunesse. Son premier livre, Wish a Unicorn, est publié en 1991.
Elle est l'auteur de nombreux livres de jeunesse et a été récompensée plusieurs fois.